Trigun narra le vicende di Vash the Stampede, primo caso nella storia di uomo dichiarato calamità naturale..
L'intera storia si svolge sulla superficie di un lontano e desertico pianeta, Gunsmoke, illuminato da due soli e circondato da cinque lune, colonizzato poco più di un secolo prima da decine di navi spaziali provenienti dalla Terra ed appartenenti al progetto Seeds. È un mondo duro e selvaggio, in cui i coloni umani faticano a mantenere un'esistenza dignitosa, tra la continua regressione tecnologica (Il mondo di Trigun è molto simile al vecchio West americano) e le faide di antiche e potenti famiglie rivali. Incolpato anche della distruzione di July City, due agenti della società di assocurazioni Bernardelli vengono messe sui passi del tifone umanoide nella speranza di rintracciarlo e ridurre al minimo i danni da lui provocati. I loro nomi sono Meryl Strife e Milly Thompson.