La storia inizia con il suicidio di Mary Alice Young (Brenda Strong), che nel corso della serie funge da narratore esterno. Mary Alice dimostra di conoscere tutti gli eventi mostrati nello schermo ed interviene con commenti e giudizi. Il suicidio della donna ha però lasciato dietro di sé molti interrogativi, specialmente sul movente, che riguardano suo marito Paul, suo figlio Zach e il ritrovamento di un misterioso baule per giocattoli.
La storia si sviluppa incentrandosi sulle sue quattro vicine amiche e sull'identità del nuovo arrivato Mike Delfino. Almeno una volta in ogni episodio, le casalinghe "sopravvissute" si incontrano e discutono sugli eventi in corso.