Nel giorno del suo matrimonio, la giovane californiana Susan Murphy viene accidentalmente colpita da una meteora piena di sostanze interstellari e inizia misteriosamente a crescere fino a raggiungere 15 metri di altezza. Informato della minaccia che il nuovo mostro potrebbe rappresentare, l’esercito entra in azione catturando la ragazza e trasferendola in un sito militare segreto. Lì, viene ribattezzata con il nome di Ginormica e segregata in un recinto in compagnia di un gruppo di mostri dall’aria poco rassicurante: il geniale e insettiforme Dottor Professor Scarafaggio; il super macho Anello Mancante, metà scimmia e metà pesce; il gelatinoso ed indistruttibile B.O.B e il bruco di oltre 100 metri di lunghezza chiamato Insectosaurus. Ma il loro internamento viene bruscamente interrotto dall’arrivo sulla Terra di un misterioso Robot alieno che prende d’assalto il Paese. Colto dalla disperazione, il Presidente viene persuaso dal Generale W.R. Monger ad arruolare il variopinto gruppo di Mostri e combattere il Robot Alieno per salvare il mondo dalla sua imminente distruzione