Nell'anno 2003, la Dott.ssa Serena Kogan (Helena Bonham Carter) della Cyberdyne Systems, convince un uomo condannato a morte di nome Marcus Wright (Sam Worthington) ad utilizzare il suo corpo come prototipo per un nuovo organismo cibernetico, prima della sua esecuzione. Un anno più tardi, Skynet viene attivato, e riconoscendo gli umani come minaccia, provoca una guerra nucleare, che l'umanità ha chiamato "Il Giorno del Giudizio".
Nell'anno 2018, John Connor (Christian Bale), insieme alla Resistenza, decide di attaccare una base di Skynet. Qui John scopre enormi celle in cui vi sono dei prigionieri, e alcuni progetti per un nuovo modello di Terminator, che implementa l'uso di tessuti umani; tuttavia l'area viene fatta saltare, e John è l'unico sopravvissuto. Nel frattempo, Marcus, rinchiuso anch'egli e riuscito a scappare dalla base, procede a piedi verso Los Angeles.